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霉菌毒素对神经细胞 DNA 损伤的研究进展

霉菌毒素影响大脑的发育和神经细胞的生长，其作用机制尚不清楚，但其作用很可能与氧化应激、DNA 损伤和线粒体功能障碍密切相关。氧化应激可导致线粒体功能障碍和 DNA 损伤，DNA 损伤被认为是损害大脑区域的主要因素，霉菌毒素侵入大脑时使大脑海马区受损，引起记忆和学习障碍。很多学者均通过比较胶质细胞和神经细胞对霉菌毒素的敏感程度来检测霉菌毒素对神经细胞的破坏作用，但没有固定细胞作为研究霉菌毒素神经毒性的体外细胞模型。

神经细胞遍及全身，与其他细胞相比，受到损害的几率更大，引起的疾病类型不相同，其中 OTA可造成海马区神经细胞损伤，导致抑郁、记忆障碍等神经系统疾病，Sava 等发现 OTA 作用于小鼠海马区神经干细胞以剂量 ( 0.01 ～100.00 μg / mL )和时间( 6 ～ 72 h) 依赖方式抑制细胞增殖和分化，增加超氧化物歧化酶( superoxide dismutase，SOD )的释放量，引起细胞氧化应激，进而影响 DNA 片段的断裂，分化的神经细胞比未分化的神经细胞对毒素具有更强的敏感性，添加苯甲酸钠马来酸二乙酯能够缓解 OTA 对细胞 DNA造成的损伤。

霉菌毒素作用于神经细胞时，同样可以造成神经细胞 DNA 损伤，并且促进凋亡发生和凋亡蛋白的表达。葡萄穗霉毒素 G ( satratoxin G，SG) 是由葡萄穗霉产生的一种大环单端孢霉菌毒素，常存在于潮湿环境中，具有致病作用，Islam 等以鼠嗜铬细胞瘤 PC-12 细胞为模型研究，研究 SG 诱导神经元细胞死亡的作用机制，琼脂糖凝胶电泳结果显示，10 ng /m L SG 作用于 PC-12 细胞 48h诱导 DNA 片段碎裂，p53 蛋白、双链 ＲNA－激活的蛋白激酶( PKR)、caspase 凋亡蛋白基因的 mRNA表达量随着 SG 作用时间的延长显著升高，此结果显示，SG 通过激活 PKR 细胞通路相关基因的表达诱导细胞凋亡，同时 SG 能够诱导分化的 PC-12 细胞 caspase 凋亡蛋白的表达，但不会引起细胞凋亡，产生这种结果的原因可能与作用剂量和作用时间相关。FB₁由镰刀菌代谢产生，在潮湿的环境容易感染玉米等粮食作物，Stockmann-Juvala 等研究 发 现，FB₁作 用 于 人 神 经 上 皮 瘤 细 胞 SH-SY5Y 、小鼠下丘脑细胞 GT1-7 和大鼠胶质母细胞瘤 C6、人胶质母细胞瘤 U-118MG 这 4 种不同的细胞后，以时间和剂量依赖方式促 进凋亡蛋白caspase-3 的产生，并促进 DNA 片段的生成以及p53 和 Bcl-2 家族蛋白的表达，其中 FB₁作用 SH-SY5Y 细胞 48 ～ 144 h 时 caspase-3 表达量显著升高，此结果显示 FB₁通过改变 DNA 片段、p53 和Bcl-2 家族蛋白表达以及凋亡蛋白 caspase-3 的表达，引起细胞凋亡，不同细胞对 FB1的敏感性不同，依 次 为: U-118MG 细 胞 ＞ GT1-7 细 胞 ＞ C6 细胞＞SH-SY5Y 细胞，此结果显示胶质细胞比神经细胞对 FB1更敏感。

以上研究表明，低剂量短时间作用条件下，霉菌毒素并不能诱导 DNA 损伤，需要延长作用时间才能显示基因毒性，证明机体在短时间内具有一定的抵御能力。在高浓度下霉菌毒素通过哪种方式使 DNA 双链发生断裂，是否与有丝分裂过程相关，还需要进一步研究。在细胞中加入抗氧化剂不仅能减轻霉菌毒素对细胞的氧化损伤，同时还可以抑制 DNA 损伤，由此可见霉菌毒素对细胞的氧化损伤和 DNA 损伤是紧密相连的，可应用分子生物学等方法，将转录组学与蛋白质组学有机结合，进一步阐述霉菌毒素的作用机理，也可以选择适当的解毒剂，从本质上解决霉菌毒素的危害。

                                                                           转载自《动物营养学报》

                                                          《霉菌毒素对多种细胞DNA损伤的研究进展》

                                                                 作者：张焕，王加启，高亚男等