抗氧化剂研究的新启示——抗单端孢霉烯类的抗氧化剂（一）

时间：2018-03-02 点击：2025

摘要

单端孢霉烯类（Trichothecenes）是一类主要由镰刀菌属真菌产生的真菌毒素。其中的T-2毒素和脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）因具有较高的毒性和广泛传播性，被公认为是单端孢霉烯类毒素中最重要的两种化合物。单端孢霉烯类可产生包括活性氧（ROS）在内的自由基，可诱导脂质过氧化，降低抗氧化酶的活性，并最终导致细胞凋亡。在对单端孢霉属毒素中毒症状的研究中发现，氧化应激是其重要的毒性机制。同时，对用于治疗单端孢属毒素中毒的抗氧化剂的鉴定，对人类的健康具有至关重要的作用。

本综述对单端孢霉烯类毒素引起的氧化应激的机制做了基本概述，并探讨当前有关此类抗氧化剂的作用机理，如维生素、槲皮素、硒、寡糖类和植物提取物。

这些物质可通过以下几种方式对由单端孢霉烯类引起的氧化应激产生抑制作用：

01抑制ROS产生及其诱导的DNA损伤，抑制脂质过氧化

02增加抗氧化酶活性

03阻断MAPK和NF-κB信号通路

04抑制半胱氨酸蛋白酶活性和细胞凋亡

05保护线粒体

06抗炎作用

最后，总结了一些降解毒素的方法，如细菌和酵母的生物转化和降解，霉菌毒素吸附剂等。文中概述的多个抗单端孢霉烯类的抗氧化剂的作用原理，可为抑制氧化应激的研究提供比较全面的参考。

单端孢霉烯类（Trichothecenes）是镰刀菌属真菌产生的一类重要的真菌毒素，广泛存在于食物链中。按其功能团的不同可分为四种类型（A-D）。A和B型是对人有较大毒性的常见类型，常见于被污染的食品中（Wu Q,2013; Wei S, 2017）。

T-2毒素和脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）分别属于A型和B型毒素，也被公认为是单端孢霉烯类最重要的两种化合物（见图1）(Wu Q,2010; Wu QH,2014; Wu Q,2014)。

图1.单端孢霉烯类的化学结构（A-D型）

T-2毒素的毒性最大，可引起动物生长抑制和亚致死性损伤。人和家畜T-2中毒严重时，可引起死亡。人类的一种重要疾病-食物中毒性白血球缺乏症就主要是由T-2毒素中毒引起的(Wu Q, 2011; Liu X,2017)。在欧洲，尤其是北欧国家，受T-2毒素污染的粮食问题突出(Beyer M,2009; Morcia C,2016; Bolechova M,2015; Aureli G,2015)。T-2毒素可通过空气传播形式轻易地通过机体的肺部扩散到身体其他部位。皮肤直接接触T-2毒素后迅速引起表皮反应，肠道粘膜直接接触T-2毒素后，肠道会迅速摄取该毒素。此外，T-2毒素还是一种拟放射化合物，因此可加重电离辐射的恶化(Kuca K,2010; Tucker JB,2001; Hendry KM, 1993)。

DON的毒性弱于T-2和其他单端孢霉烯类毒素，但它是分布最为广泛的一种毒素，常见于大麦、玉米、小麦和混合饲料中（Wu QH,2014；Wu Q,2014；Bennett JW,2003）。在分子水平上，DON通过与核糖体结合引起细胞核黄素磷酸酯钠毒性，从而活化促分裂原活化蛋白（MAPK）蛋白激活、使细胞周期停滞和细胞凋亡（Wang Z, 2014）。DON中毒可引起呕吐和厌食症，引起肠道结构和免疫功能改变，导致养分吸收率下降，并增加对疾病的易感性（Payros D, 2016）。值得关注的是，小麦粉中所含的DON可能会引起人的大骨节病(KBD)（Lei R,2016）。在捷克、意大利、西班牙、克罗地亚、加拿大和德国等国家也相继出来关于DON污染的报道（Malachova A,2011；Camerini M, 2016；Vidal A,2013；Pleadin J,2012；Tran ST,2012；Brockmeyer A,，2004）。单端孢霉毒烯类毒素的污染传播路径见图2。

图2.各种单端孢霉毒烯类毒素的接触途径

多个研究表明，氧化应激是单端孢霉烯类一个重要的毒性机制（El Golli E,2006；Krishnaswamy R,2010；Chaudhary M,2010；Wu J,2011；Fang H,2012），可显著增加机体内活性氧（ROS）水平和并消耗细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）。而且，这些过程中产生的化合物可增加脂质过氧化，导致DNA双链裂解（Chaudhari M,2009；Chaudhari M,2009）。此外，这些化合物可激活MAPK, JAK/STAT和NF- κB等炎症信号通路，进而引起细胞凋亡（Wu QH, 2014；Wu Q,2014；Sehata S,2005；Van De WJ, 2008）。单端孢霉烯类可通过 “核糖体应答”（RSR）的机制来激活MAPK信号通路，并同时促进巨噬细胞中细胞因子的表达和细胞凋亡（Zhou HR,2003）。近十年来，有关线粒体的中毒机制的研究成为该领域的研究热点。除了核糖体外，线粒体被认为是另一个单端孢霉烯类毒素的攻击目标（Bin-Umer MA,2014；Li D, 2014）。由单端孢霉烯引起的线粒体功能障碍在很大程度上与氧化应激有关。

通常情况下，单端孢霉烯会破坏线粒体正常功能并释放自由基（包括ROS），诱导脂质过氧化并改变细胞的抗氧化状态，从而降低抗氧化酶的活性（Wu QH, 2014；Wu Q,2014）。由此引起的氧化应激以及相关毒性可对人体健康造成很大的危害。研究人员正在探索可能的抗氧化剂以用于抵抗单端孢霉烯类引起的氧化应激。迄今为止已鉴定出许多对具有抗毒素诱导的氧化应激有作用的天然化合物。例如，传统的抗氧化剂-维生素A，C和E表现出一定程度的对抗DON诱导的蛋白质和脂质过氧化作用（Strasser A,2013）。槲皮素可以减少T-2引起的细胞凋亡（Leśniak-Walentyn A,2013）。硒可预防由T-2毒素诱导的红细胞膜损伤（Keshavarz SA,2001）。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可保护鸡生长板软骨细胞免遭T-2毒素诱导的氧化应激（He JW,2016）。抗微生物肽可改善饲料转化率、机体的免疫功能和抗氧化能力，并可减轻由DON引起的器官损伤（Xiao H,2013）。此外，有一些植物提取物包括多酚表没食子儿茶素没食子酸（EGCG）、角豆酸（LA）和木瓜种子粘液，都有明显的抗单端孢霉烯类引起的氧化应激的作用。因此，阐明这些抗氧化剂的抗氧化能力对单端孢菌毒素的解毒作用非常重要，至今为止还没有总结此类抗氧化剂的相关文献报道。

在本综述中，我们先对单端孢霉烯的氧化应激机制做了个简单介绍，并进一步讨论多个抗氧化剂的抗氧化应激的特点以及它们的作用机理，尤其是对毒素最强和最为广泛的T-2毒素和DON的作用，并对毒素的消除方法进行讨论，包括细菌和酵母的生物转化和降解，以及霉菌毒素吸附剂的作用。这一综述比较全面的概述了单端孢霉烯的相关知识，并对氧化应激的消除方式做了详细的论述，对抗氧化剂的研发提供了一些新的启示。

译者：胡健江苏奥迈生物科技有限公司

文献来源-“Antioxidant agents against trichothecenes: new hints for oxidative stress treatment” Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 66), pp: 110708-110726

（未完待续，下期更精彩）

作者：江苏奥迈胡健，转载请注明出处